MEDICINA REGENERATIVA CON CÉLULAS MADRE Y EPIGENÉTICA.

Antonio J Villatoro
DVM, PhD, MBA
Immunestem (Instituto de Inmunología Clínica y Terapia Celular). Málaga. España
www.immunestem.com.
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La terapia celular o uso de células como agentes terapéuticos, plantea una alternativa curativa para enfermedades cuyo tratamiento actual no es efectivo o simplemente no existe, proporcionando los elementos capaces de producir la reparación/regeneración de estos órganos y tejidos dañados.

Dentro de todo el colectivo de células candidatas a ser empleadas en estas terapias avanzadas, han sido en la última década las células madre o troncales las que han despertado mayores expectativas entre la comunidad científica, gracias a sus prometedores resultados.

Actualmente, en la especie humana existen más de 6400 estudios clínicos (www.clinicaltrials.gov) para el tratamiento de diferentes patologías empleando diversos tipos de células madre.

Una célula madre o troncal, es un tipo de célula indiferenciada, que independientemente de su origen, comparte dos características comunes:
1). Capacidad de autorrenovación, originando células hijas o clones de características idénticas a su progenitora, lo que le confiere la capacidad de perpetuarse. Ello permite que un número limitado de células madre de un tejido u órgano, se mantengan indiferenciadas por largo tiempo, actuando como reservorio ante determinadas necesidades fisiológicas o patológicas.
2). Potencialidad o capacidad de continuar la vía de diferenciación para la que está programada, y producir células de uno o más tejidos maduros y plenamente diferenciados que se encargarán de reparar o reponer el estado homeostático del tejido u órgano donde se ubican.

En función de su potencialidad se pueden clasificar en:
-Totipotenciales: pueden diferenciarse en todos los tipos de células de las tres capas germinativas del organismo (ectodermo, mesodermo y endodermo), así como los anejos extraembrionarios, tales como placenta y cordón umbilical.
-Pluripotenciales: células embrionarias procedente del embrioblasto o masa celular interna del blastocito, y capaz de diferenciarse en cualquier tipo de célula de las tres capas germinativas, pero no en las que forman estructuras extraembrionarias.
-Multipotenciales: parcialmente especializadas, pero capaces de formar un número determinado de tipos celulares, en principio, de su propia capa germinativa de origen.
-Unipotenciales o somáticas: capaces de diferenciarse en un único tipo celular del tejido donde residen para mantener su homeostasis.

Por otro lado, y de una manera muy práctica, se pueden clasificar en virtud de su origen en embrionarias, extraembrionarias o adultas.

Entre todos estos tipos celulares, son las células madre mesenquimales o células madre de estroma mesénquimal (MSCs) las que se han convertido en la estrella de la Medicina Regenerativa, donde están demostrando su eficacia en diferentes patologías tanto en humanos como en animales.

Las MSCs son células indiferenciadas multipotenciales, no hematopoyéticas, con capacidad de autorrenovación, localizadas en diversos tejidos adultos (grasa, médula ósea, sangre periférica, músculo, liquido sinovial, tejidos oculares, entre otros) o extraembrionarios (gelatina de Warthon, sangre del córdón, líquido amniótico). Proceden de la capa embrionaria del mesodermo.

Juegan un papel fundamental como reservorio de células indiferenciadas para la regeneración de los tejidos donde se ubican. Sin embargo, la habilidad de modular el sistema inmune juega un papel fundamental en casi todos los efectos terapéuticos atribuidos a estas células. Dicha influencia es ejercida tanto sobre inmunidad innata como adaptativa, a través de diferentes mecanismos, como es el contacto directo célula a célula y la secreción de multitud de moléculas bioactivas que se engloban bajo el concepto de secretoma.

Destacar que todas las células de un mismo organismo comparten el mismo genoma, y que determinados mecanismos epigenéticos son los responsables de la capacidad de diferenciación por parte de las células madre en los distintos linajes celulares que conforman al individuo. Por ello, la diferencia entre tipos celulares reside en el conjunto particular de genes que son utilizados, de manera que a medida que las células se desarrollan hacia tejidos específicos, ciertas regiones de sus genomas son afectadas por cambios epigenéticos, lo que a su vez va limitando su potencial de diferenciación.

Por otro lado, en todos estos mecanismos de acción de las MSCs va a jugar un papel muy importante el “nicho celular” en el que se albergan. Se trata del microambiente que las rodea y donde se desencadena todas las señales a nivel molecular responsables de su mecanismo de activación y actuación.

Sin embargo, las MSCs han demostrado diferencias respecto a número, capacidad de proliferación, potemcial de diferenciación, fenotipado, propiedades inmunomoduladoras, etc. dependiendo de individuo, especie y tejido de origen.

Además, desde un punto de vista de aplicación para su uso clínico, existen factores como la edad y determinadas enfermedades concomitantes, que tienen un impacto negativo en la calidad y capacidad regenerativa de las MSCs, afectando sus resultados clínicos.

Todas estas variables, han sido relacionadas con diferentes cambios epigenéticos en su genoma, principalmente a través de la metilación del ADN, la modificación de las histonas y liberación de microRNA por parte de las MSCs. A través de ellos se controlan la expresión de los genes relacionados con sus capacidades paracrina, de diferenciación y su senescencia. Son también los responsables de la pérdida de su capacidad funcional relacionada tanto por su cultivo “in vitro” como por la edad del donante.

Por tanto, un buen conocimiento del mecanismo de acción y sus cambios epigenéticos por parte de las células madre nos permitirá una mejor utilización clínica, mejorando las técnicas de cultivo específicas para una patología determinada, optimizar el momento de implantación, o poder activarlas directamente en el paciente con la utilización de medicamentos hacia una diana de acción muy específica.

En conclusión, indicar que el gran interés de las células madre como terapia se basa en su actuación como “medicamento inteligente”, que bajo diferentes condiciones presenta un genoma más predispuesto a recibir órdenes que permitan su activación específica para la resolución de la patología o lesión del nicho en que se localizan.